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中國(guó)藥典2020年版正式發(fā)行，其中9402“生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”內(nèi)容如下：
9402生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則
穩(wěn)定性試驗(yàn)是貫穿于整個(gè)藥品研發(fā)、臨床、上市及上市后質(zhì)量研究的重要內(nèi)容，是產(chǎn)品有效期制定的依據(jù)，為藥品的生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料、貯存、運(yùn)輸條件等方面提供依據(jù)，同時(shí)也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)。生物制品對(duì)溫度、濕度、光照等環(huán)境因素影響更為敏感，為保證其安全有效，避免失活或降解，必須根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)開展相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)。
本指導(dǎo)原則適用于生物制品穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)和結(jié)果分析等。對(duì)于一些特殊品種，如基因治療和細(xì)胞治療類產(chǎn)品等， 還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)開展相應(yīng)的研究。
本指導(dǎo)原則的目的是規(guī)范生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)研究與評(píng)價(jià)，以便更加全面、科學(xué)、有效地開展相應(yīng)工作。
1. 方案制訂
穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)制訂產(chǎn)品穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的詳細(xì)方案。該方案能支持產(chǎn)品建議的貯存條件和有效期。方案應(yīng)包含證明產(chǎn)品穩(wěn)定性的試驗(yàn)類別、試驗(yàn)樣品、試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)條件、試驗(yàn)時(shí)間和結(jié)果分析等內(nèi)容。
2. 試驗(yàn)類別
穩(wěn)定性試驗(yàn)主要包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)等。
影響因素試驗(yàn)是考察各種極端因素(如高溫、光照、反復(fù)凍融、振動(dòng)、氧化、酸堿等相關(guān)條件)對(duì)產(chǎn)品的影響，目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。加速試驗(yàn)是通過提高的溫濕度探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn) 輸、貯存提供依據(jù)。長(zhǎng)期試驗(yàn)是在設(shè)定的貯存條件范圍內(nèi)進(jìn)行，其目的是為制定有效期提供依據(jù)。
3. 試驗(yàn)樣品
可分為上市前和上市后試驗(yàn)樣品，通常包括原液、成品及產(chǎn)品自帶的稀釋液或重懸液等。對(duì)需要保存一定時(shí)間的中間產(chǎn)品也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。
上市前穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品至少應(yīng)為三批，上市后穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品批數(shù)可根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝、規(guī)模等因素確定。若發(fā)生會(huì)影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的變更應(yīng)取三批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。
原液或中間產(chǎn)物盡量釆用與規(guī)?；a(chǎn)時(shí)相同材質(zhì)的容器和密閉系統(tǒng)；成品應(yīng)釆用與規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)相同的包裝容器與密閉系統(tǒng)。其中不同批次的成品應(yīng)來(lái)自不同批次的原液。成品應(yīng)盡量使用臨近有效期的原液，模擬生產(chǎn)過程中的最長(zhǎng)貯存條件。
原則上，不同規(guī)模生產(chǎn)、不同規(guī)格、不同包裝容器或密閉系統(tǒng)的產(chǎn)品，均應(yīng)分別開展穩(wěn)定性試驗(yàn)。對(duì)于僅有裝量不同的同一品種進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，在充分論證樣品代表性的前提下，可通過合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇適宜的規(guī)格開展穩(wěn)定性研究。一般情況下最大裝量與最小裝量產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可以代表其他規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)。
4. 試驗(yàn)項(xiàng)目
生物制品穩(wěn)定性評(píng)價(jià)指標(biāo)較為復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)不同品種的成分特性開展穩(wěn)定性試驗(yàn)工作。通常情況下，生物活性/效價(jià)測(cè)定是穩(wěn)定性試驗(yàn)的關(guān)鍵指標(biāo)。在產(chǎn)品純度允許、有效成分明確的情況下，應(yīng)盡量使用適當(dāng)?shù)睦砘⒚庖呋瘜W(xué)方法對(duì)生物制品的活性成分進(jìn)行定量檢測(cè)。降解產(chǎn)物的分析也是穩(wěn)定性試驗(yàn)的重要組成部分。
對(duì)于生物制品，很難用單一的穩(wěn)定性試驗(yàn)分析方法或參數(shù)來(lái)反映生物制品穩(wěn)定性特征的全貌。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況，設(shè)計(jì)一系列合理的穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目，對(duì)產(chǎn)品的各個(gè)階段進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，以確保能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性特征。
(1) 生物學(xué)活性/效價(jià) 生物學(xué)活性/效價(jià)是生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)中的關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)。它是通過與參比物質(zhì)比較而獲得的生物學(xué)活性單位。穩(wěn)定性試驗(yàn)中使用的參比物質(zhì)應(yīng)該是經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的參比物質(zhì)。某些生物制品的活性成分需要與另一種物質(zhì)結(jié)合之后才產(chǎn)生生物學(xué)活性，效價(jià)測(cè)定時(shí)，應(yīng)測(cè)定其活性成分與結(jié)合物的解離程度。
(2)純度 生物制品的純度應(yīng)釆用多種原理的分析方法 進(jìn)行綜合評(píng)估。在生物制品的穩(wěn)定性試驗(yàn)中，純度檢測(cè)應(yīng)側(cè)重于檢測(cè)產(chǎn)品的降解/聚合情況。降解/聚合產(chǎn)物的限度應(yīng)根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結(jié)果的總體情況來(lái)制定。長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)有該降解產(chǎn)物出現(xiàn)或已知降解產(chǎn)物含量變化超出限度時(shí)，如可行，應(yīng)對(duì)新的降解產(chǎn)物進(jìn)行鑒定，同時(shí)開展安全性與有效性的評(píng)估。對(duì)于不能用適宜方法鑒定的物質(zhì)或不能用常規(guī)分析方法檢測(cè)純度的樣品，應(yīng)提出替代試驗(yàn)方法，并證明其合理性
(3)其他 其他一些檢測(cè)項(xiàng)目也是生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)中較為重要的方面，如含量、外觀、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無(wú)菌粉末的水分、無(wú)菌檢査等。添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的有效期內(nèi)也可能降解,若有跡象表明這些物質(zhì)的降解對(duì)藥品質(zhì)量有不 良影響時(shí)，應(yīng)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中加以監(jiān)測(cè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)中還應(yīng)考慮到包裝容器和密閉系統(tǒng)可能對(duì)樣品具有潛在的不良影響，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中應(yīng)關(guān)注此方面。
5. 試驗(yàn)條件
穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的自身特性對(duì)試驗(yàn)條件進(jìn)行摸索和優(yōu)化。試驗(yàn)條件應(yīng)該充分考慮到產(chǎn)品的貯存、運(yùn)輸以及使用過程中可能遇到的條件，根據(jù)對(duì)各種影響因素的初步試驗(yàn)，重點(diǎn)考察產(chǎn)品敏感的條件，制訂影響因素、加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)方案。
（1）溫度 影響因素試驗(yàn)中的溫度應(yīng)達(dá)到可以觀察到樣品失活、變性或發(fā)生降解并超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的溫度條件一般介于長(zhǎng)期與影響因素試驗(yàn)之間，通常可以反映產(chǎn)品可能短期偏離于要求貯存條件的情況。長(zhǎng)期穩(wěn)定 性試驗(yàn)的溫度條件應(yīng)與實(shí)際要求的貯存條件相一致。
應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品對(duì)溫度的敏感程度選擇合適的試驗(yàn)溫度。擬常溫貯存的產(chǎn)品，長(zhǎng)期試驗(yàn)建議釆用的溫度為25℃±2℃或30℃±2℃,加速試驗(yàn)建議釆用的溫度為40℃±2℃；擬冷藏貯存的產(chǎn)品，長(zhǎng)期試驗(yàn)建議釆用的溫度為5℃±3℃,加速試驗(yàn)建議釆用的溫度為25℃±2℃；擬冷凍貯存的產(chǎn)品，長(zhǎng)期試驗(yàn)建議采用的溫度為-20℃±5℃,加速試驗(yàn)建議采用的溫度為5℃±3℃或25℃±2℃。需要存儲(chǔ)在-20℃以下的產(chǎn)品，可根據(jù)其特點(diǎn)制定合適的試驗(yàn)溫度。對(duì)有特殊溫度要求的產(chǎn)品，可制定其他試驗(yàn)溫度。
（2）濕度 如能證明包裝容器與密閉系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)可以省略；否則，應(yīng)開展相關(guān)試驗(yàn)。
使用半滲透性容器包裝的產(chǎn)品需要考慮不同容積的包裝在不同濕度下對(duì)產(chǎn)品的影響。
（3）包裝容器與密閉系統(tǒng) 生物制品可能會(huì)與密閉系統(tǒng)相互作用而發(fā)生變化。通常應(yīng)考慮液體制劑與密閉系統(tǒng)的相 互作用，應(yīng)將樣品以倒立放置或水平放置、正立放置兩種情況進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，以確定密閉系統(tǒng)對(duì)產(chǎn)品的影響，原則上 液體制劑與密閉系統(tǒng)應(yīng)充分接觸，不同密閉系統(tǒng)的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。
如果產(chǎn)品為多次使用的包裝，應(yīng)模擬實(shí)際使用情況對(duì)樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，確保多次使用后產(chǎn)品的穩(wěn)定性仍符合 標(biāo)準(zhǔn)。
（4）反復(fù)凍融 對(duì)于需要冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物， 應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。
（5）運(yùn)輸條件 生物制品通常要求冷鏈保存和運(yùn)輸，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的運(yùn)輸條件進(jìn)行相應(yīng)的模擬試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng) 充分地考慮運(yùn)輸路線、交通工具、運(yùn)輸距離、運(yùn)輸時(shí)間、裝載模式、外界環(huán)境以及運(yùn)輸時(shí)可能遇到的最差條件。通過試 驗(yàn)，應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并評(píng)估產(chǎn)品在短暫地脫離擬定保存條件下對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。對(duì)于需要冷鏈運(yùn)輸?shù)漠a(chǎn)品，應(yīng)盡可能對(duì)產(chǎn)品脫離冷鏈的溫度、次數(shù)、總時(shí)間等制定相應(yīng)的要求。
（6）其他 對(duì)于需要復(fù)溶、稀釋的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)具體情況對(duì)使用過程中涉及的條件設(shè)計(jì)相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)，如某些情況下，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)計(jì)對(duì)于光照、振動(dòng)和氧化等條件的試驗(yàn)。
6. 試驗(yàn)時(shí)間
長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)設(shè)定合理的試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)。如果產(chǎn)品的預(yù)定有效期在1年或1年以內(nèi)，穩(wěn)定性試驗(yàn)原則上應(yīng)在前3 個(gè)月每月試驗(yàn)1次，以后每3個(gè)月試驗(yàn)1次。如果產(chǎn)品的預(yù)定有效期在1年以上，穩(wěn)定性試驗(yàn)原則上應(yīng)在第1年每3個(gè)月試驗(yàn)1次，第2年每6個(gè)月試驗(yàn)1次，以后每年試驗(yàn)1次。
在某些特殊的情況下，可靈活地調(diào)整試驗(yàn)時(shí)間，例如基于初步的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，可有針對(duì)性地對(duì)產(chǎn)品變化劇烈的 時(shí)間段進(jìn)行更密集的檢測(cè)。
原則上，長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在GMP規(guī)定的存放時(shí)限內(nèi)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止。產(chǎn)品有效期的制定應(yīng)參考長(zhǎng)期 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。加速和影響因素試驗(yàn)應(yīng)盡可能觀察到產(chǎn)品不合格。
7. 結(jié)果分析
穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)建立合理的結(jié)果評(píng)判方法和可接受的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對(duì)不同的考察項(xiàng)目分別進(jìn)行分析，并對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)估。
不同批次的相同項(xiàng)目穩(wěn)定性研究結(jié)果，建議采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對(duì)批間的一致性進(jìn)行判斷，應(yīng)具有較好的一致性。同一批產(chǎn)品在不同時(shí)間點(diǎn)采集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢(shì)分析。
穩(wěn)定性試驗(yàn)過程中，若試驗(yàn)結(jié)果隨著試驗(yàn)時(shí)間發(fā)生變化，則應(yīng)進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)分析；若穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明產(chǎn)品質(zhì)量變化非常小，從數(shù)據(jù)上可以明顯看出有效期制定的合理性，則不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只要提供簡(jiǎn)略的理由即可.
對(duì)于變更產(chǎn)品，若變更有可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，并與變更前規(guī)模生產(chǎn)樣品穩(wěn)定性歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。若可證明變更前后的穩(wěn)定性試驗(yàn)具有可比性，可將穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行橋接。 應(yīng)通過穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評(píng)估，明確產(chǎn)品的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定產(chǎn)品的貯存條件和有效期(保存期)，并根據(jù)產(chǎn)品的特性制定各個(gè)指標(biāo)可以接受的最大変化范圍.以確保在整個(gè)有效期內(nèi)產(chǎn)品的安全有效。
萬(wàn)泰在西，百濟(jì)在北，蘭貝石在這里
